हाइपर-प्रोग्रेशन क्या है?

विषय

• मूल बातें
• जोखिम
• निदान
• प्रबंधन और उपचार

हाइपर-प्रोग्रेशन (या हाइपरप्रोग्रेशन) एक शब्द है जिसका उपयोग उपचार शुरू होने के बाद कैंसर के त्वरित (अपेक्षित से अधिक तीव्र) विकास या प्रगति का वर्णन करने के लिए किया जाता है। जबकि अन्य उपचारों के साथ अतीत में शायद ही कभी देखा गया है, कुछ उन्नत कैंसर के इलाज के लिए इम्यूनोथेरेपी दवाओं के अतिरिक्त के साथ हाइपरप्रोग्रेशन अधिक आम हो गया है।

ओपिडिवो (निवोलुमाब) और कीट्रोट्यूडा (पेम्ब्रोलीज़ुमैब) जैसी दवाएं कभी-कभी बहुत उन्नत कैंसर के टिकाऊ प्रतिक्रिया (दीर्घकालिक नियंत्रण) का कारण बन सकती हैं, लेकिन परिणाम के आधार पर अनुमानित 3% से 29% लोगों में हाइपरप्रोग्रेशन भी हो सकता है। कैंसर-प्रगति जो कम अस्तित्व के साथ जुड़ी हो सकती है।

हम देखेंगे कि वर्तमान में हम हाइपरप्रोग्रेशन के बारे में क्या जानते हैं, यह छद्मरूप से कैसे भिन्न होता है, और इम्यूनोथेरेपी दवाओं पर कैंसर की इस तीव्र प्रगति को विकसित करने का जोखिम अधिक हो सकता है।

मूल बातें

कई लोगों के लिए इम्यूनोथेरेपी दवाएं कैंसर के इलाज में एक गेम-चेंजर रही हैं। कुछ लोग इन दवाओं ("सुपरस्प्रेन्डर्स") के लिए बहुत अच्छी तरह से प्रतिक्रिया करते हैं, या तो ट्यूमर के आंशिक या पूर्ण छूट के साथ एक टिकाऊ प्रतिक्रिया (उपचार का स्थायी प्रभाव) प्राप्त करते हैं जो अन्यथा तेजी से घातक होगा।

एक ही समय में, हालांकि, बहुत कम लोगों को एक विरोधाभासी प्रभाव (उनके कैंसर के हाइपरप्रोग्रेशन) का अनुभव हो सकता है, जो अन्यथा अपेक्षित उत्तरजीविता दर से कम है। हाइपरप्रोग्रेशन को पहली बार 2016 में ओपिडिवो (निवोलुमाब) के साथ होने वाली "बीमारी भड़क" के रूप में बताया गया था।

परिभाषा

इस समय हाइपरप्रोग्रेशन की कोई सार्वभौमिक रूप से स्वीकृत परिभाषा नहीं है। इस कारण से, इस घटना की सटीक घटना को निर्धारित करना भी मुश्किल है क्योंकि यह प्रयुक्त परिभाषा के साथ भिन्न हो सकती है। अध्ययन में उपयोग की जाने वाली परिभाषाओं में शामिल हैं:

• 2 महीने से कम समय के इलाज में विफलता (TTF)
• इम्यूनोथेरेपी की दीक्षा से पहले किए गए स्कैन की तुलना में 50% से अधिक के ट्यूमर के बोझ में वृद्धि (और मेटास्टेस में वृद्धि या / या वृद्धि)।
• 50% से अधिक ट्यूमर की वृद्धि दर में बदलाव

एक ट्यूमर की वृद्धि दर में परिवर्तन शायद सबसे सटीक (ट्यूमर विकास कैनेटीक्स) है, लेकिन इम्यूनोथेरेपी शुरू होने से पहले वृद्धि दर को देखने की आवश्यकता है और उपचार शुरू होने के बाद विकास दर (प्रगति की गति) के साथ इसकी तुलना करना चाहिए। जब इम्यूनोथेरेपी से पहले अन्य उपचार का उपयोग किया जाता है (जब इम्यूनोथेरेपी का उपयोग दूसरी पंक्ति के उपचार या बाद में किया जाता है), तो इन गणनाओं को करने के लिए स्कैन उपलब्ध हो सकते हैं, लेकिन जब इम्यूनोथेरेपी दवाओं का पहली पंक्ति में उपयोग किया जाता है, तो तुलना संभव नहीं हो सकती है।

हाइपरप्रोग्रेशन के लक्षणों के आधार पर भी संदेह किया जा सकता है जब इम्यूनोथेरेपी दवाओं को शुरू करने के बाद एक कैंसर का तेजी से और तेजी से प्रगति देखा जाता है।

हाइपरप्रोग्रेशन बनाम स्यूडोप्रोग्रेडेशन

जब इम्यूनोथेरेपी शुरू होने के बाद ट्यूमर के विकास में वृद्धि देखी जाती है, तो इन दवाओं के साथ कभी-कभी देखी गई एक अन्य घटना से इसे अलग करने की कोशिश करना महत्वपूर्ण है: स्यूडोप्रोग्रेडेशन। इम्यूनोथेरेपी शुरू होने के बाद एक ट्यूमर (या मेटास्टेस की संख्या) के स्पष्ट आकार में एक प्रारंभिक वृद्धि के रूप में स्यूडोप्रोग्रेडेशन को परिभाषित किया जाता है। अध्ययन और ट्यूमर के प्रकार के आधार पर लोगों में 0.6% से 5.8% तक स्यूडोप्रोग्रेडेशन की सूचना मिली है।

कैंसर और उपचार जहां हाइपरप्रोएशन के लिए नोट किया गया है

हाइपरप्रोग्रेशन चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ इलाज किए गए लोगों में सबसे अधिक देखा जाता है। इसमें PD-1 (प्रोग्राम्ड सेल डेथ), PD-L1 (प्रोग्राम्ड सेल डेथ लिगैंड) और CTLA-4 (साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-संबंधित एंटीजन 4) इनहिबिटर को लक्षित करने वाली दवाएं शामिल हैं। इस श्रेणी में दवाओं के उदाहरणों में शामिल हैं:

• Opdivo (nivolumab): पीडी -1
• कीट्रूडा (पेम्ब्रोलिज़ुमब): पीडी -1
• लिबतायो (सिमिपिमैब): पीडी -1
• Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
• इम्फिन्ज़ी (दुरवलुमब): पीडी-एल १
• बावेनियो (एवेलुमब): पीडी-एल 1
• Yervoy (ipilimumab): CTLA-4

कैंसर जिसमें इन दवाओं पर हाइपरप्रोजेक्शन का उल्लेख किया गया है:

• फेफड़ों की छोटी कोशिकाओं में कोई कैंसर नहीं
• मेलेनोमा
• पेट का कैंसर
• ब्लैडर कैंसर
• सिर और गर्दन के कैंसर (स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा)
• अंडाशयी कैंसर
• लिम्फोमा

हाइपरप्रोग्रेशन की घटना और प्रभाव

चेकपॉइंट अवरोधकों पर हाइपरप्रोग्रेशन की यह घटना कैंसर के प्रकार और माप (जो परिभाषा का उपयोग किया जाता है) द्वारा भिन्न होती है। कुल मिलाकर, आवृत्ति का अनुमान 2.5% से 29.4% तक है।

में प्रकाशित एक 2018 अध्ययन जामा उन्नत गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर वाले लोगों में हाइपरप्रोग्रेशन की घटना को देखा। इस अध्ययन में यह पाया गया कि 13.8% लोगों ने इम्यूनोथेरेपी का अनुभव किया हाइपरप्रोग्रेशन बनाम 5.1% कीमोथेरेपी के साथ अकेले इलाज किया। Pseudoprogression को 4.6% में देखा गया था। हाइपरप्रोग्रेशन के प्रभाव के रूप में, घटना गरीब अस्तित्व के साथ जुड़ी हुई थी; जीवन प्रत्याशा उन लोगों में केवल 3.8 महीने थी जिन्होंने उन लोगों में 6.2 महीने की तुलना में हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव किया जो नहीं किया था।

गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में हाइपरप्रोग्रेशन की घटनाओं के बारे में अधिक जानकारी बार्सिलोना में फेफड़े के कैंसर पर 2019 विश्व सम्मेलन में प्रस्तुत की गई। अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने 2013 और 2019 के बीच एक इतालवी चिकित्सा केंद्र में प्रतिरक्षा जांचकर्ता अवरोधकों के साथ इलाज किए गए लोगों को देखा। उन्होंने उन लोगों को विभाजित किया जिन्हें इम्यूनोथेरेपी के कम से कम एक कोर्स को चार श्रेणियों में से एक में प्राप्त किया गया था:

• प्रतिक्रियाएं (22.2%)
• सबसे अच्छी प्रतिक्रिया के रूप में स्थिर बीमारी (26.8%)
• सबसे अच्छी प्रतिक्रिया के रूप में प्रगति (30.4%)
• हाइपरप्रोगेशन (20.6%)

फिर उन्होंने उन विशेषताओं की तलाश की जो यह अनुमान लगा सकती हैं कि कौन से लोग हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव करेंगे। परिणाम ज्यादातर असंगत थे (वे बीमारी के हद और स्थानों के आधार पर पूर्वानुमान बनाने में असमर्थ थे, आदि) लेकिन यह दिखाई दिया कि जिन लोगों का प्रदर्शन खराब था (एक ईसीओजी-पीएस स्कोर 1 से अधिक था) उनकी संभावना अधिक थी हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव करें।

हाइपरप्रोग्रेशन का तंत्र

हाइपरप्रोग्रेशन की घटना को समझाने के लिए कई सिद्धांत प्रस्तावित किए गए हैं, लेकिन मौजूदा समय में इसे अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। कुछ शोधकर्ताओं ने पोस्ट किया है कि एक प्रतिरक्षा तंत्र प्रतिक्रिया को कम कर सकता है, चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के बजाय प्रतिरक्षा दमन को ट्रिगर करता है।

यह सुझाव दिया गया है कि एफसी रिसेप्टर (मैक्रोफेज नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर एक प्रोटीन जो एंटीबॉडी को बांधता है) एक भूमिका निभा सकता है। हाइपरप्रोगेशन का अनुभव करने वाले लोगों के ट्यूमर के नमूनों में ट्यूमर से जुड़ी मैक्रोफेज की अधिक संख्या पाई गई (मैक्रोफेज कोशिकाएं हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली का हिस्सा हैं जो ट्यूमर या "ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट" के आसपास के क्षेत्र में मौजूद हैं)। सिद्धांत यह है कि चेकपॉइंट अवरोधक मैक्रोफेज पर इस एफसी रिसेप्टर को किसी भी तरह से बांध सकते हैं, जिससे उन्हें ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देने के लिए एक तरह से व्यवहार करना पड़ता है।

उस ने कहा, सटीक तंत्र अज्ञात बना हुआ है, और अनुसंधान प्रगति पर है जो शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि दोनों हाइपरप्रोग्रेशन होने की भविष्यवाणी करने के तरीकों की जांच कर सकते हैं और घटना को रोकने के तरीके खोज सकते हैं।

जोखिम

दुर्भाग्य से, वर्तमान में कोई भी साधारण परीक्षण (बायोमार्कर) नहीं हैं, यह अनुमान लगाने के लिए कि कौन से रोगी हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव कर सकते हैं, हालांकि कुछ संभावित जोखिम कारकों को नोट किया गया है। कुछ अध्ययनों में उन लोगों में हाइपरप्रोग्रेशन पाया जाता है जिनके ट्यूमर का बोझ अधिक होता है (बड़े ट्यूमर या मेटास्टेसिस की अधिक संख्या), लेकिन दूसरों ने नहीं किया है। कुछ ने इसे खराब प्रदर्शन की स्थिति वाले लोगों में अधिक सामान्य पाया है, लेकिन अन्य ने नहीं। सिर और गर्दन के कैंसर के साथ, यह बुजुर्गों में अधिक सामान्य प्रतीत होता है (लेकिन यह अन्य अध्ययनों में नहीं देखा गया है), साथ ही साथ उन लोगों के लिए जो पहले विकिरण के साथ इलाज किए गए क्षेत्रों में पुनरावृत्ति होते हैं।

यह अनुमान लगाने के लिए परीक्षण कि कौन अधिक संभावना है कि चेकपॉइंट अवरोधकों (जैसे पीडी-एल 1 के स्तर) पर प्रतिक्रिया करने के लिए हाइपरप्रोएरेशन के साथ किसी भी संघ (वर्तमान समय में) का नहीं लगता है।

ट्यूमर कोशिकाओं में विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन

जिन लोगों में ट्यूमर होता है, वे विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन (म्यूटेशन और पुनर्व्यवस्था जैसे परिवर्तन) करते हैं, उनमें हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव होने का अधिक जोखिम होता है।

जो लोग ईजीएफआर म्यूटेशन ले जाने वाले ट्यूमर हैं, वे एक अध्ययन में घटना के 20% होने के साथ हाइपरप्रोग्रेशन का अनुभव करने की अधिक संभावना हो सकती है। MDM2 प्रवर्धन (50%) और MDM4 प्रवर्धन (67%) वाले लोगों में जोखिम काफी अधिक था। DNMT3A परिवर्तन वाले ट्यूमर भी जोखिम को बढ़ाते हुए दिखाई देते हैं।

ईजीएफआर अवरोधकों जैसे जीनोमिक परिवर्तनों के लिए परीक्षण की सिफारिश वर्तमान में गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर, विशेषकर फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा वाले सभी के लिए की जाती है, लेकिन उन सभी के लिए नियमित रूप से नहीं किया जाता है जिनके पास इम्यूनोथेरेपी के साथ इलाज किया जाता है और इसलिए, बहुत कुछ सीखा जाना चाहिए । अगली पीढ़ी के अनुक्रमण जैसे परीक्षणों का अधिक व्यापक उपयोग (ट्यूमर में संभावित आनुवंशिक परिवर्तनों की बड़ी संख्या के लिए परीक्षण) भविष्य में अन्य आनुवंशिक जोखिम कारकों के साथ-साथ इन्हें परिभाषित करने में मदद कर सकते हैं।

निदान

हाइपरप्रोग्रेशन का निदान चुनौतीपूर्ण हो सकता है। चूंकि चेकपॉइंट अवरोधक कभी-कभी एक टिकाऊ प्रतिक्रिया का कारण बन सकते हैं, इसलिए यह महत्वपूर्ण है कि निदान पर न जाएं और उपचार को जल्दी से बंद कर दें। एक ही समय में, चूंकि हाइपरप्रोग्रेशन लोअर सर्वाइवल से जुड़ा हुआ है, इसलिए इसे जल्द से जल्द पकड़ना जरूरी है। हाइपरप्रोग्रेशन का संदेह या तो तब हो सकता है जब एक ट्यूमर इमेजिंग अध्ययन पर बढ़ता दिखाई देता है या यदि कोई व्यक्ति लक्षणों के महत्वपूर्ण बिगड़ने का अनुभव करता है।

जब यह होता है?

हाइपरप्रोग्रेशन तेजी से हो सकता है और इम्यूनोथेरेपी की एक खुराक दिए जाने के दो दिन बाद इसे कम से कम प्रलेखित किया गया है। 2019 के एक मामले की रिपोर्ट में लंग कैंसर के एक मरीज का उल्लेख किया गया था, जिसे कीट्रेटुडा प्राप्त करने के दो दिन बाद 40 मिलीमीटर से 57 मिलीमीटर तक के आकार में फेफड़े का ट्यूमर बढ़ गया था।

बायोप्सी निष्कर्ष

एक ट्यूमर की बायोप्सी जो हाइपरप्रोग्रेसिंग प्रतीत होती है, हाइपरप्रोग्रेशन से स्यूडोप्रोग्रेसियन को भेद करने में मदद कर सकती है, लेकिन आक्रामक है। इसलिए, नैदानिक ​​निर्णय का उपयोग आमतौर पर निदान बनाने में किया जाता है।

तरल बायोप्सी नमूनों (सेल-फ्री परिसंचारी ट्यूमर डीएनए की तलाश के लिए रक्त परीक्षण) का उपयोग करने का विकल्प उठाया गया है, हालांकि यह अभी भी अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। हालांकि यह भविष्यवाणी की गई है कि सेल-मुक्त डीएनए घट जाना चाहिए यदि यह छद्मरूपीकरण और वृद्धि है यदि यह हाइपरप्रोग्रेशन है, तो इस प्रश्न का उत्तर देने के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों की आवश्यकता है।

लक्षण बनाम इमेजिंग अध्ययन

हाइपरप्रोग्रेशन का निदान करने में एक व्यक्ति के सामान्य स्वास्थ्य और लक्षणों का मूल्यांकन महत्वपूर्ण है।

यदि इमेजिंग परीक्षणों पर ट्यूमर के आकार में वृद्धि (और / या मेटास्टेस में वृद्धि) नोट की जाती है, तो इसे नैदानिक ​​लक्षणों के साथ सहसंबद्ध किया जाना चाहिए। यदि लक्षण बिगड़ रहे हैं (उदाहरण के लिए, दर्द में वृद्धि, सामान्य स्वास्थ्य में गिरावट, आदि), तो इम्यूनोथेरेपी दवा को तुरंत बंद करने की आवश्यकता हो सकती है। यदि, हालांकि, अगर लोग स्थिर दिखाई देते हैं या लक्षणों के संबंध में सुधार कर रहे हैं, तो लक्षणों और स्कैन की निगरानी के लिए अक्सर इम्यूनोथेरेपी को सावधानीपूर्वक जारी रखा जा सकता है।

यदि लक्षण बिगड़ रहे हैं, तो इमेजिंग परीक्षण तुरंत करने की आवश्यकता होगी। एक ट्यूमर के आकार में वृद्धि हाइपरप्रोग्रेशन का संकेत दे सकती है। यहां तक ​​कि अगर एक स्कैन सामान्य है, तो बिगड़ने के अन्य कारणों के लिए मूल्यांकन (जैसे कि इम्यूनोथेरेपी दवाओं के दुष्प्रभाव) पर विचार करना होगा।

निश्चित रूप से, प्रत्येक व्यक्ति अलग है, और इम्यूनोथेरेपी को जारी रखने या रोकने के बारे में किसी भी निर्णय को किसी व्यक्ति की विशिष्ट स्थिति को देखने की आवश्यकता होगी।

विभेदक निदान

स्यूडोप्रोएग्रेशन और इंटरस्टीशियल लंग डिजीज (इम्यूनोथेरेपी की एक संभावित जटिलता) हाइपरप्रोग्रेशन के समान हो सकती है, और विभेदक निदान पर विचार करने की आवश्यकता है।

प्रबंधन और उपचार

यदि हाइपरप्रोग्रेशन का संदेह है, तो इम्यूनोथेरेपी को तुरंत रोक दिया जाना चाहिए। हालांकि, अगले कदमों को अच्छी तरह से परिभाषित नहीं किया गया है क्योंकि किमोनोयन अपेक्षाकृत नया है। इसके अलावा, हाइपरप्रोग्रेशन की घटना के बाद, कई लोग बहुत बीमार हैं और अतिरिक्त चिकित्सा को अच्छी तरह से सहन नहीं कर सकते हैं। सामान्य तौर पर, यह माना जाता है कि तुरंत कीमोथेरेपी दवाओं (जैसे टैक्सोल (पैक्लिटैक्सेल) का उपयोग करना) जो सेल चक्र को प्रभावित करते हैं, उन लोगों में एक अगला कदम हो सकता है जो आगे के उपचार को सहन करने में सक्षम हैं।

रोग का निदान

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, हाइपरप्रोग्रेशन में न केवल ट्यूमर का अधिक तेजी से विकास होता है, बल्कि कम जीवित रहने की दर की अपेक्षा की जाती है (कम से कम एक अध्ययन में)।

निवारण

वर्तमान समय में, यह अनुमान लगाना कठिन है कि इम्यूनोथेरेपी दवाओं पर हाइपरप्रोग्रेशन का विकास कौन करेगा, और इसलिए, जब इन दवाओं के उपयोग पर सवाल उठाया जाए। यह अज्ञात है कि जोखिम कम करने के अन्य तरीके हैं या नहीं। ईजीएफआर म्यूटेशन वाले लोगों में हाइपरप्रोग्रेशन की बढ़ती दर के बारे में कुछ चिंता की गई है, लेकिन ज्यादातर शोधकर्ता यह नहीं मानते हैं कि यह दवाओं से पूरी तरह से बचने का एक कारण है। इसके विपरीत, इन दवाओं का उपयोग करने की संभावना एक टिकाऊ प्रतिक्रिया में हो सकती है (और जीवन प्रत्याशा में वृद्धि) अभी भी विचार करने की आवश्यकता है।

बहुत से एक शब्द

हाइपरप्रोग्रेशन एक चुनौतीपूर्ण घटना है जो कैंसर के लिए इम्यूनोथेरेपी दवाओं के व्यापक रूप से अपनाने के साथ अधिक चिंता का विषय है। एक तरफ, तुरंत चेकपॉइंट अवरोधकों को रोकना अगर हाइपरप्रोग्रेशन महत्वपूर्ण होता है क्योंकि स्थिति अस्तित्व को कम कर सकती है, लेकिन यह महत्वपूर्ण है कि लौकिक बच्चे को स्नान के पानी से बाहर न फेंका जाए; यदि यह हाइपरप्रोग्रेशन के बजाय स्यूडोप्रोएग्रेशन है, तो दवा को रोकने से संभावित जीवनरक्षक चिकित्सा बंद हो सकती है।

चूंकि एक साधारण नैदानिक ​​परीक्षण नहीं है जो इस समय में छद्मोपुरोग या इम्यूनोथेरेपी दवाओं के अन्य दुष्प्रभावों से हाइपरप्रोग्रेशन में भेदभाव कर सकता है, इसलिए सावधानीपूर्वक और व्यक्तिगत नैदानिक ​​निर्णय की आवश्यकता है।

एक ही नैदानिक ​​निर्णय की आवश्यकता होती है जब यह निर्णय लिया जाए कि क्या उन लोगों में इम्यूनोथेरेपी दवाओं का उपयोग करना है या नहीं जो अधिक जोखिम में हैं; जैसे कि ईजीएफआर म्यूटेशन या एमडीएम 2 / एमडीएम 4 परिवर्तन के साथ ट्यूमर है। हाइपरप्रोग्रेशन की घटनाओं की बेहतर समझ बनाम इन परिवर्तनों को दूर करने वाले लोगों में टिकाऊ प्रतिक्रियाओं की घटना इस स्पष्ट को आगे बढ़ा सकती है।

निकट भविष्य में हम संभवतः अधिक जानकारी प्राप्त करेंगे। हाइपरप्रोग्रेशन के दौरान ली जाने वाली तरल बायोप्सी के साथ-साथ ट्यूमर बायोप्सी का मूल्यांकन शोधकर्ताओं को अंतर्निहित तंत्र को बेहतर ढंग से समझने में मदद करेगा। आगे के शोध से उम्मीद है कि चिकित्सकों को बेहतर भविष्यवाणी करने में मदद मिलेगी जो कैंसर के उपचार की इस गंभीर जटिलता का विकास कर सकते हैं या नहीं। यह भी सोचा गया है कि भविष्य में हाइपरप्रोग्रेशन (जैसे एमडीएम 2 इनहिबिटर) का मुकाबला करने के लिए दवाएं एक विकल्प हो सकती हैं।