एचआईवी वैक्सीन बनाना इतना कठिन क्यों है?

विषय

• कैसे एचआईवी हैम्पर्स टीका विकास
• काबू करने के लिए बाधाओं
• व्यापक रूप से तटस्थ एंटीबॉडी को उत्तेजित करना
• इम्यून इंटीग्रिटी को बहाल करना
• लात मारना और लात मारना HIV

एचआईवी के टीके के विकास के इतिहास को कई असफलताओं और निराशाओं द्वारा चिह्नित किया गया है, प्रत्येक स्पष्ट "सफलता" के साथ और भी अधिक चुनौतियों और बाधाओं को दूर करने के लिए प्रस्तुत किया गया है। अक्सर ऐसा लगता है कि एक कदम आगे के शोधकर्ताओं के लिए, एक अप्रत्याशित बाधा उन्हें एक और दो कदम पीछे ले जाती है।

कुछ मायनों में, यह एक उचित मूल्यांकन है, जिसे देखते हुए हमें अभी तक एक व्यवहार्य वैक्सीन उम्मीदवार देखना है। दूसरी ओर, वैज्ञानिकों ने, हाल के वर्षों में, एचआईवी संक्रमण की जटिल गतिशीलता और इस तरह के संक्रमण के लिए शरीर की प्रतिक्रिया के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त करते हुए, काफी प्रगति की है। इसलिए सरगर्मी ये प्रगति है कि कुछ का मानना ​​है कि अगले 15 वर्षों के भीतर एक टीका संभव हो सकता है (उनमें से, नोबेल पुरस्कार विजेता और एचआईवी सह-खोजकर्ता फ्रेंकोइस बैरे-सिनौसी)।

क्या इस तरह की वैक्सीन सस्ती, सुरक्षित, और दुनिया भर की आबादी को प्रशासित और वितरित करने के लिए आसान है, देखा जाना बाकी है। लेकिन हम निश्चित रूप से जानते हैं कि कई महत्वपूर्ण बाधाओं को हल करने की आवश्यकता होगी यदि कोई भी उम्मीदवार कभी भी सबूत की अवधारणा चरण से आगे बढ़ जाएगा।

कैसे एचआईवी हैम्पर्स टीका विकास

सबसे बुनियादी दृष्टिकोण से, एचआईवी वैक्सीन विकसित करने के प्रयासों में वायरस की आनुवंशिक विविधता में ही बाधा उत्पन्न हुई है। एचआईवी का प्रतिकृति चक्र न केवल तेज (24 घंटे से थोड़ा अधिक) है, बल्कि अक्सर त्रुटियों से ग्रस्त होता है, स्वयं की उत्परिवर्तित प्रतियों को मंथन करता है जो नए उपभेदों में पुनर्संयोजित करता है क्योंकि वायरस व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति में पारित हो जाता है। 60 से अधिक प्रभावी उपभेदों के साथ-साथ पुनः संयोजक उपभेदों की भीड़-और वैश्विक स्तर पर एक एकल वैक्सीन विकसित करना-सभी अधिक चुनौतीपूर्ण हो जाता है जब पारंपरिक टीके केवल सीमित संख्या में वायरल उपभेदों से रक्षा कर सकते हैं।

दूसरे, एचआईवी से लड़ना प्रतिरक्षा प्रणाली से एक मजबूत प्रतिक्रिया की मांग करता है, और यह फिर से जहां सिस्टम विफल हो जाता है। परंपरागत रूप से, विशेष सफेद रक्त कोशिकाएं जिन्हें सीडी 4 टी-सेल कहा जाता है, हत्यारे की कोशिकाओं को संक्रमण के स्थान पर संकेत करके प्रतिक्रिया शुरू करती हैं। विडंबना यह है कि ये बहुत ही कोशिकाएं हैं जो एचआईवी संक्रमण के लिए लक्षित हैं। ऐसा करने से, HIV शरीर की खुद की रक्षा करने की क्षमता को खोखला कर देता है क्योंकि CD4 जनसंख्या व्यवस्थित रूप से कम हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा थकावट नामक प्रतिरक्षा का टूटना होता है।

अंत में, एचआईवी के उन्मूलन को वायरस द्वारा शरीर की प्रतिरक्षा सुरक्षा से छिपाने की क्षमता से नाकाम कर दिया जाता है। संक्रमण के तुरंत बाद, जबकि अन्य एचआईवी रक्तप्रवाह में स्वतंत्र रूप से घूम रहा है, वायरस का एक उपसमूह (जिसे वायरस कहा जाता है) खुद को छिपे हुए सेलुलर अभयारण्यों (अव्यक्त जलाशयों) कहा जाता है। एक बार इन कोशिकाओं के अंदर, एचआईवी का पता लगाने से बचा जाता है।

मेजबान कोशिका को संक्रमित करने और मारने के बजाय, अव्यक्त एचआईवी अपने आनुवंशिक सामग्री के साथ मेजबान के साथ विभाजित होता है। इसका मतलब यह है कि भले ही नि: शुल्क परिसंचारी एचआईवी को मार दिया जाता है, "छिपी" एचआईवी में प्रतिक्रिया करने और संक्रमण नए सिरे से शुरू करने की क्षमता है।

काबू करने के लिए बाधाओं

हाल के वर्षों में यह स्पष्ट हो गया है कि इन बाधाओं पर काबू पाने के लिए एक बहु-आयामी रणनीति की मांग की जाएगी और स्टरलाइज़ वैक्सीन विकसित करने के लिए आवश्यक लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए एक एकल दृष्टिकोण की संभावना नहीं होगी।

इसलिए, इस रणनीति के प्रमुख घटकों को संबोधित करना होगा:

• आनुवंशिक एचआईवी उपभेदों की भीड़ को बेअसर करने के तरीके
• सुरक्षा के लिए आवश्यक उपयुक्त प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने के तरीके
• प्रतिरक्षा प्रणाली की अखंडता को बनाए रखने के तरीके
• अव्यक्त वायरस को साफ़ करने और मारने के तरीके

प्रभावशीलता और सफलता के विभिन्न स्तरों के साथ, इन प्रस्तावित रणनीतियों में से कई पर प्रगति की जा रही है, और निम्नानुसार मोटे तौर पर परिभाषित किया जा सकता है:

व्यापक रूप से तटस्थ एंटीबॉडी को उत्तेजित करना

एचआईवी के साथ रहने वाले लोगों में, कुलीन नियंत्रकों (ईसी) के रूप में ज्ञात व्यक्तियों का एक उपसमूह है जो एचआईवी के लिए एक प्राकृतिक प्रतिरोध है। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने उन विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तनों की पहचान करना शुरू कर दिया है, जिनके बारे में उनका मानना ​​है कि यह प्राकृतिक, सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया है। उनमें से एक विशेष रक्षात्मक प्रोटीन का एक सबसेट है जिसे मोटे तौर पर एंटीबॉडी (या बीएनएबीएस) को बेअसर करने के रूप में जाना जाता है।

एंटीबॉडी एक विशिष्ट बीमारी पैदा करने वाले एजेंट (रोगज़नक़) के खिलाफ शरीर की रक्षा करती हैं। अधिकांश गैर-व्यापक रूप से तटस्थ एंटीबॉडी हैं, जिसका अर्थ है कि वे केवल एक या कई रोगज़नक़ प्रकारों को मारते हैं।

हाल ही में खोजे गए कुछ बीएनएबी में कुछ मामलों में एचआईवी वेरिएंट के 95 प्रतिशत तक व्यापक स्पेक्ट्रम को मारने की क्षमता है-जिससे वायरस की संक्रमित करने और फैलने की क्षमता सीमित हो जाती है।

तिथि करने के लिए, वैज्ञानिकों ने अभी तक उन स्तरों पर एक बीएनएबी प्रतिक्रिया को प्रेरित करने के लिए एक प्रभावी साधन की पहचान की है जहां इसे सुरक्षात्मक माना जा सकता है, और इस तरह की प्रतिक्रिया को विकसित होने में महीनों या साल भी लगेंगे। आगे भी मामलों की शिकायत करना यह तथ्य है कि हमें अभी तक यह नहीं पता है कि इन bNAbs की उत्तेजना हानिकारक हो सकती है-क्या वे शरीर की अपनी कोशिकाओं के खिलाफ कार्य कर सकते हैं और किसी भी लाभ उपचार को नकार सकते हैं।

इसके साथ ही कहा जा रहा है, स्थापित एचआईवी संक्रमण वाले लोगों में एक bNAbs के प्रत्यक्ष टीकाकरण पर बहुत अधिक ध्यान केंद्रित किया जा रहा है। ऐसा ही एक बीएनएबी, जिसे 3 बीएनसी 117 के रूप में जाना जाता है, न केवल नई कोशिकाओं के संक्रमण को रोकता है, बल्कि एचआईवी संक्रमित कोशिकाओं को भी साफ करता है। इस तरह का दृष्टिकोण एक दिन पहले से ही वायरस से संक्रमित लोगों के लिए चिकित्सा के लिए एक वैकल्पिक या पूरक दृष्टिकोण की अनुमति दे सकता है।

इम्यून इंटीग्रिटी को बहाल करना

यहां तक ​​कि अगर वैज्ञानिक bnAbs के उत्पादन को प्रभावी ढंग से प्रेरित करने में सक्षम थे, तो संभवतः इसे एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की आवश्यकता होगी। इसे एक बड़ी चुनौती माना जाता है क्योंकि एचआईवी स्वयं "हेल्पर" सीडी 4 टी-कोशिकाओं को सक्रिय रूप से मारने से प्रतिरक्षा में कमी का कारण बनता है।

इसके अलावा, तथाकथित "किलर" सीडी 8 टी-कोशिकाओं के साथ एचआईवी से लड़ने के लिए शरीर की क्षमता धीरे-धीरे समय के साथ कम हो जाती है, क्योंकि शरीर को प्रतिरक्षा थकावट के रूप में जाना जाता है। क्रोनिक संक्रमण के दौरान, प्रतिरक्षा प्रणाली लगातार यह सुनिश्चित करने के लिए खुद को विनियमित करेगी कि यह या तो ओवरस्टिम्युलेटेड नहीं है (ऑटोइम्यून बीमारी का कारण बनता है) या समझ में नहीं आता है (रोगजनकों को फैलने की अनुमति नहीं है)।

विशेष रूप से लंबे समय तक एचआईवी संक्रमण के दौरान, अंडरएक्टीवेशन का परिणाम हो सकता है क्योंकि सीडी 4 कोशिकाओं को उत्तरोत्तर नष्ट कर दिया जाता है और शरीर रोगज़नक़ (कैंसर के रोगियों के समान स्थिति) की पहचान करने में कम सक्षम हो जाता है। जब ऐसा होता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली अनजाने में "ब्रेक लगाती है" एक उचित प्रतिक्रिया पर, यह कम और कम खुद का बचाव करने में सक्षम बनाता है।

एमोरी विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों ने क्लोन एंटीबॉडी के उपयोग का पता लगाने के लिए शुरू किया है ipilimumab, जो "ब्रेक रिलीज" और CD8 टी-सेल उत्पादन को फिर से मजबूत करने में सक्षम हो सकता है।

अनुसंधान के अधिक उत्साह से प्राप्त टुकड़ों में से एक, वर्तमान में प्राइमेट परीक्षणों में, सीएमवी नामक एक सामान्य हर्पीज वायरस के विकलांग "शेल" के उपयोग को शामिल किया गया है, जिसमें SIV के गैर-रोग-कारण टुकड़े सम्मिलित किए जाते हैं (HIV का प्राइमेट संस्करण) । जब विषयों को आनुवंशिक रूप से परिवर्तित सीएमवी के साथ टीका लगाया जाता है, तो शरीर को "मॉक" संक्रमण का जवाब दिया जाता है जिससे वे SIV होने का विश्वास करने के लिए सीडी 8 टी-सेल उत्पादन में तेजी लाते हैं।

सीएमवी मॉडल को विशेष रूप से सम्मोहक बनाने वाला तथ्य यह है कि हर्पीस वायरस को शरीर से कोल्ड वायरस की तरह खत्म नहीं किया जाता है, लेकिन बार-बार इसकी प्रतिकृति बनती रहती है। क्या यह लंबे समय तक प्रतिरक्षा संरक्षण के लिए निर्धारित होता है, लेकिन यह अभी भी एक सम्मोहक सबूत-की-अवधारणा प्रदान करता है।

लात मारना और लात मारना HIV

एचआईवी वैक्सीन विकसित करने में सबसे बड़ी बाधाओं में से एक वह गति है जिसके द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिरक्षा का पता लगाने के लिए वायरस अव्यक्त जलाशयों को स्थापित करने में सक्षम है। ऐसा माना जाता है कि गुदा सेक्स संचरण के मामले में संक्रमण के स्थल से लिम्फ नोड्स में जल्दी से चार घंटे तक अन्य यौन या गैर-यौन संचरण में चार दिनों तक जल्दी-जल्दी हो सकता है।

आज तक, हम न तो पूरी तरह से आश्वस्त हैं कि ये जलाशय कितने व्यापक या बड़े हैं और न ही वायरल रिबाउंड (अर्थात् वायरस की वापसी) के कारण संभावित रूप से संक्रमण के कारण साफ हो सकते हैं।

अनुसंधान के सबसे आक्रामक पहलुओं में से कुछ में तथाकथित "किक-किल" रणनीति शामिल है, उत्तेजक एजेंटों का उपयोग करके जो छिपी हुई एचआईवी को "किक" कर सकते हैं, जिससे एक माध्यमिक एजेंट या रणनीति नए उजागर वायरस को "मार" सकती है।

इस संबंध में, वैज्ञानिकों को एचडीएसी इनहिबिटर नामक दवाओं का उपयोग करने में कुछ सफलता मिली है, जो पारंपरिक रूप से मिर्गी और मूड विकारों के इलाज के लिए उपयोग की गई हैं। जबकि अध्ययनों से पता चला है कि नई एचडीएसी ड्रग्स एक निष्क्रिय वायरस को "जागने" में सक्षम हैं, कोई भी अभी तक जलाशयों को साफ करने या उनके आकार को कम करने में सक्षम नहीं है। वर्तमान में HDAC और अन्य उपन्यास ड्रग एजेंटों (शामिल PEP005, सूर्य से संबंधित त्वचा कैंसर के एक प्रकार का इलाज करने के लिए उपयोग किया जाता है) के संयुक्त उपयोग पर आशाएं लगाई जा रही हैं।

अधिक समस्याग्रस्त, हालांकि, यह तथ्य है कि एचडीएसी अवरोधक संभावित रूप से विषाक्तता और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के दमन का कारण बन सकते हैं। नतीजतन, वैज्ञानिक ड्रग्स के एक वर्ग को भी देख रहे हैं, जिसे टीएलए एगोनिस्ट कहा जाता है, जो वायरस को छिपाने के बजाय "मरोड़" करने के बजाय एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त करने में सक्षम होते हैं। न केवल अव्यक्त जलाशयों की एक औसत दर्जे की कमी बल्कि सीडी 8 "किलर" सेल सक्रियण में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ प्रारंभिक प्रारंभिक अध्ययन का वादा किया गया है।